新靶点NKp46与新机制NK cell engager

PREFACE

前言

NK细胞作为免疫效应细胞天然的能够识别正常细胞和肿瘤细胞，这一特性是其成为抗肿瘤的理想选择nkc币。在靶向激活受体方面，目前的研究主要集中在CD16、NKG2D、CD94/NKG2C、NKp30、NKp44和NKp46上。本文将着重介绍NKp46在研NK激活型双抗/多抗平台。

部分在研NK细胞结合剂

（图片来源：Cytovia）

NKp46为IgSF家族成员，特异表达于NK细胞表面，作为激动性靶点，NKp46以HLA1类分子非依赖方式诱导NK细胞活化直接杀伤靶细胞nkc币。

NK 细胞激活受体参与的相关信号通路

（图片来源：European Journal of Immunology）

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当前，Innate Pharma的多特异性抗体平台ANKET与Cytovia的多特异性抗体平台Flex-NK正在进行NKp46靶向的抗体开发nkc币。

01

Innate Pharma的多特异抗体平台ANKET

ANKET（Antibody-based NK cell engager therapeutics）是Innate公司的专有平台，旨在开发下一代双/多特异性NK细胞结合剂（NKCEs），用于癌症治疗nkc币。

NKp46-NKCE结构和作用机制

（图片来源：Cell）

Innate已经建立了基于ANKET产生的NKp46-NKCEnkc币。NKp46-NKCE是能够同时靶向肿瘤抗原以及NK细胞表面NKp46和CD16的多功能抗体，与CD16的结合是通过融合抗体的Fc。另外，Innate也正在开发第二代NKCE，第二代NKCE在第一代的基础上融合了IL-2v，以促进NK细胞增殖。

第一代到第二代NKCE

（图片来源：Innate Pharma）

基于第一代技术开发的IPH6101/SAR443579，一款靶向CD123的三功能NKp46/CD16a NKCE，已在急性髓系白血病(AML)中发挥出潜力nkc币。

CD123在大多数AML患者中以高水平表达，然而，克服对ADCC的抗性一直是一个挑战nkc币。

在临床前研究中， IPH6101/SAR443579表现出对AML细胞系的有效抗肿瘤活性，包括对一些对ADCC增强型抗CD123抗体具有抗性的细胞系nkc币。IPH6101/SAR443579能够促进强而特异性的NK细胞活化，并仅在AML靶细胞存在时诱导细胞因子分泌。

在小鼠动物模型中，与ADCC增强型抗CD123抗体相比，IPH6101/SAR443579具有更强的抑制肿瘤生长的能力，并且可以提高小鼠的存活率nkc币。

当去除NK细胞时，IPH6101/SAR443579对肿瘤的抑制能力小，这表明其对肿瘤的抑制完全依赖于NK细胞的激活nkc币。

IPH6101/SAR443579介导的抗肿瘤作用

（图片来源：Innate Pharma）

此外，在非人类灵长类动物中，IPH6101/SAR443579也显示出持续的药效学作用，且能够对CD123表达细胞实现有效清除nkc币。与T细胞接合剂相比，全身性的细胞因子释放轻微，并显示出有利的安全性特征。

Innate Pharma早前曾就ANKET平台与赛诺菲达成合作，现在基于该平台开发的IPH6101 /SAR443579（靶向CD123/CD16/NKp46）已进入治疗急性髓系白血病(AML)的1期临床研究nkc币。另一款合作的IPH6401/SAR443514（靶向BCMA/CD16/NKp46）处于临床前研究阶段。

Innate与赛诺菲的合作

（图片来源：Innate Pharma）

02

Cytovia的多特异性抗体平台Flex-NK

Flex-NK平台采用2+2对称的结构形式，其在抗体的重链N端融合了可以结合肿瘤抗原的重链，从而形成了两个Fab加两个Fab的四价多功能形式nkc币。即一对Fab靶向癌细胞上表达的肿瘤抗原，而第二对同时结合NKp46以接合NK细胞。

基于Flex-NK平台开发的CYT-303

（图片来源：Innate Pharma）

较长且具有柔韧性的Linker保证了抗体可以自由的结合两种不同的抗原，即使它们在不同的细胞中表达nkc币。为了防止轻链和重链的错配，Flex-NK在完整抗体的Fab上进行了特定改造。抗体Fc区也能够加以改造，以增强与CD16a的特异性结合。

基于Flex-NK平台开发的CYT-303，是一种多功能双特异性NK细胞接合剂，它通过NKp46/CD16接合NK细胞，并靶向肿瘤细胞上表达的GPC3，用于治疗肝细胞癌（HCC）nkc币。

在肿瘤杀伤性实验中，CYT-303可以对表达有GPC3的肿瘤细胞进行有效杀伤，并且其活性优于靶向GPC3的单克隆抗体nkc币。在安全性方面，CYT-303可以避免对NK细胞的相互杀伤，且非特异性的细胞因子释放风险低。

CYT-303的体外数据

（图片来源：Innate Pharma）

Cytovia Therapeutics前几日（2022年9月12日）在ESMO 2022大会上展示其 GPC3 Flex-NK细胞接合抗体CYT-303与NK细胞疗法联用的新临床前数据nkc币。

CYT-303在PBNK和iNK细胞注射的 小鼠HCC肿瘤模型中显示出剂量依赖性的 肿瘤生长抑制nkc币。这些临床前概念验证研究支持了CYT-303在HCC中的临床开发。

基于Flex-NK平台开发的另一款四价双特异性抗体CYT-338，靶向CD38，被开发用于多发性骨髓瘤nkc币。与CD38单抗(daratumumab)相比，CYT-338在体外显示出更优的肿瘤杀伤活性和安全性。

CYT-338的体外数据

（图片来源：Innate Pharma）

值得一提的是，Cytovia公司在去年9月成立了专注于中国业务的合资公司再凌生物CytoLynx Therapeuticsnkc币。再凌生物将与Cytovia合作在大中华地区推进多个NK治疗项目，首先将协调美国和中国肝细胞癌GPC3靶向治疗项目的临床开发。此外，CytoLynx获得了Cytovia的技术许可，将能够在中国开发其他NK疗法并实现全球商业化。

Cytovia公司管线

（图片来源：Innate Pharma）

据悉，对于NKp46靶点，国内还有怀越生物布局了NKp46单抗、双抗新药nkc币。

SUMMARY

小结

NK细胞结合剂（engager）代表了一类基于NK细胞的新型治疗分子nkc币。而NKp46是在所有自然杀伤细胞上表达的激活受体，在其肿瘤细胞识别中起主要作用。NKp46靶向的NK细胞engager通过连接肿瘤细胞表面的抗原和NK细胞上的NKp46受体，诱导了NK细胞活化并特异性杀死肿瘤。

基于这一作用机制开发的两个NK细胞engager平台，在体外和动物临床前模型中已被证明是高效的，且安全性方面非特异性细胞因子释放的风险低nkc币。

参考资料：

1.Multifunctional Natural Killer Cell Engagers Targeting NKp46 Trigger Protective Tumor Immunity

2.Natural killer cell engagers in cancer immunotherapy: Next generation of immuno-oncology treatments